یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی،دوسویه کور و تک دوز که فرماکودینامیک، فارماکوکینتیک و ایمنی داروی بیوسیمیلار اپتاکوگ آلفا را با نووسون در بیماران هموفیلی A و یا B با مهارکننده ها مقایسه میکند

Multicenter, randomized, single doses, double blind, 2 ways cross-over clinical trial comparing two different doses (90μg/kg and 270μg/kg) of the biosimilar Eptacog alfa (activated) (Aryoseven) and NovoSeven® on PK and PD parameters in adult and paediatric patients (>12 years) with hemophilia A/B with inhibitors titer >5 Bethesda Units [BU] , and with >2 episodes of bleeding requiring treatment with FVII infusions within the previous 12 months at trial start, not in bleeding status.

مطالعه‎ی چندمرکزی،تصادفی شده، تک دوز،دوسوکور و متقاطع دوسویه،به ارزیابیِ فارماکوکینتیک و فارماکودینیمیکِ اپتاکوگ آلفای بیوسیمیلار (آریوسِون) و نووسِون در دو دوز مختلف (90μg/kg و270μg/kg) در بیماران بزرگسالان و کودکانِ بیشتر از 12 سالی می‎پردازد که هموفیلی مادرزادی A یا B همراه با مهارکننده با بیشتر از 5 بتسدا یونیت در آنها تشخیص قطعی داده شده است و بیش از 2 اپیزود خونریزی در سال دارند و نیازمند درمان با انفوزیونهای FVII می‌باشند(لازم نمی باشد که در اپیزود خونریزی باشند).

This is a phase 3 study. Patients enrolled, not bleeding, randomized to receive two injections of either (A) AryoSeven 90 μg/kg or (B) NovoSeven 90 μg/kg, or (C) AryoSeven 270 μg/kg or (D) NovoSeven 270 μg/kg, separated by a washout period of 2 weeks. Blood samples for the PK study ( 5 ml) will be collected from each patient 10 min prior to dose administration and at 10 min, 20 min, 1 h, 3 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h and 30 h after study medication administration. At the end of this phase (one month after), all patients will be tested for immunogenicity against factor VII, and if negative, followed for 12 months with the aim of monitoring of inhibiting antibody formation, clinical efficacy and collection of safety data. These patients will be followed to receive AryoSeven for one or more days until resolution of bleeding, with dose and duration of treatment decided by Investigator. In all patients, plasma sampling for determination of antibody formation against Factor VII will be taken every 3 months with instruction to reach the study center every time they have a bleeding. Patients will be hospitalized at time of study medication administration and plasma sampling.

این یک مطالعه ی فاز 3 می باشد. بیمارانی که ثبت نام می‎کنند اما خونریزی ندارند، بصورت راندوم، دو تزریق از هر یک از دوزهای آریوسون 90 μg/kg یا نووسون 90 μg/kg یا آریوسون 270 μg/kg یا نووسون 270 μg/kg دریافت می‎کنند، با دوزهایی که با یک دوره‎ی بدون درمانِ دو هفته ایی از هم تفکیک می‎شوند. از هر بیمار نمونه خون (5 میلی لیتر) برای مطالعه فارماکوکینتیک 10 دقیقه قبل از تزریق، 10، 20 دقیقه، 1، 3، 6، 8، 12، 24 و 30 ساعت پس از تزریق دارو گرفته می شود. در انتهای این فاز(یک ماه بعد) بیماران برای 12 ماه از لحاظ تشکیل آنتی بادی علیه فاکتور هفت، عدم کارایی دارو و جمع آوری اطلاعات ایمنی دارو بررسی می شوند. این بیماران در هر بار خونریزی در این مدت 12 ماهه بر اساس تشخیص پزشک با آریوسون تا زمان بهبود کامل خونریزی درمان میشوند. هر 3 ماه یک بار از این بیماران برای بررسی تشکیل آنتی بادی علیه فاکتور هفت خون گرفته می شود. این بیماران باید با هر اپیسود خونریزی به مرکز مطالعه مراجعه کنند. بیماران در طول مطالعه، در زمان تجویز دارو و نمونه برداری از پلاسما بستری خواهند شد.

A Randomized, Multicenter, Double blind, Single doses Study Comparing the Pharmacodynamic, Pharmacokinetic and Safety of Biosimilar EPTACOG Alfa with Novoseven®, in Patient with Hemophilia A or B with Inhibitors

یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی،دوسو کور و تک دوز که فرماکودینیمیک، فارماکوکینتیک و ایمنی داروی بیوسیمیلار اپتاکوگ آلفا را با نووسون در بیماران هموفیلی A و یا B با مهارکننده ها مقایسه میکند.

Screened patients will be enrolled if the results of Factor VII antibodies assessed by the central lab will be negative. Inclusion criteria: Confirmed diagnosis of congenital Hemophilia A or B with inhibitors to FVIII or FIX titer >5 Bethesda Units [BU] with > 2 episodes of bleeding/year requiring treatment with FVII infusions, not in bleeding episode. Exclusion criteria: Any other type of congenital or acquired coagulopathy, such as: liver disease (hepatitis), vitamin k deficiency, uremia, malignancy. Antibodies against Factor VII. Ongoing bleeding prophylaxis regimens with Novoseven or planned to occur during the trial. Patients who have received routine (prophylactic) treatment with rFVIIa in the period between screening visit (visit 1) and visit 2 of this study (first dose administration). Platelet count less than 100.000 platelets/mcL (at screening visit). Any clinical sign or known history of arterial thrombotic event or deep venous- thrombosis or pulmonary embolism. HIV positive with current CD4+ count of less than 200/μL. Liver cirrhosis. Factor VIII/IX immune tolerance induction regimen planned to occur during the trial. Known hypersensitivity to the study medication. Parallel participation in another experimental drug trial. Parallel participation in another marketed drug trial that may affect the primary end point of the study.

بیماران غربال شده زمانی ثبت نام میشوند که نتایج آنتی بادی‎های آنتی فاکتور هفت که توسط آزمایشگاه مرکز مطالعه ارزیابی می‎شوند، منفی باشد. شرایط ورود: بیمارانی که هموفیلی مادرزادی A و یا B همراه با مهارکننده ها به FVIII یا FIX با بیشتر از 5 بتسدا یونیت در آنها تشخیص قطعی داده شده است، و بیش از دو اپیزود خونریزی در سال دارند و نیازمند درمان با انفوزیونِ FVII میباشند (لازم نمی باشد که در اپیزود خونریزی باشند). شرایط عدم ورود: - هر گونه اختلال انعقادی اکتسابی یا مادرزادی، نظیر بیماری کبد (هپاتیت)، کمبود ویتامین کا، اورمی، تومور بدخیم. - آنتی‎بادی‎ها علیه فاکتور هفت -رژیم پیشگیری از خونریزیِ در حال پیشرفت با نووسون یا خونریزی که قرار است در طول آزمایش رخ دهد -بیمارانی که درمان معمول (پیشگیرانه) با rFVIIa را در دوره بین ویزیت غربالگری (ویزیت 1) و ویزیت 2 از این مطالعه (تجویز دوز اولیه) دریافت کرده اند- تعداد پلاکتها، کمتر از 100.000 در هر میکرولیتر (در ویزیت غربالگری) - هرگونه نشانه‎‌ی کلینیکی یا سابقه‎ی شناخته شده از اختلال ترمبوتیک شریان یا ترومبوز عمیق وریدی و یا آمبولیِ ریوی -HIV مثبت با تعداد CD4+ فعلیِ کمتر از 200/µL - سیروز کبدی - رژیم القاء تحمل ایمنی فاکتور VIII / IX که در طی مطالعه برنامه ریزی شده است- حساسیت بسیار زیاد به داروی مورد مطالعه - مشارکت همزمان بیمار در یک آزمایش دارویِ آزمایشیِ دیگر - مشارکت همزمان بیمار در آزمایش یک داروی وارد بازار شده‎ی دیگر که بر نقطه اولیه و پایانیِ مطالعه ممکن است تاثیر بگذارد.

AryoGen eptacog alfa (AryoSeven), intravenous 90 microgram/kg AryoGen eptacog alfa (AryoSeven), intravenous 270 micogram/kg Novo Nordisk eptacog alfa (Novoseven), intravenous 90 microgram/kg Novo Nordisk eptacog alfa (Novoseven), intravenous 270 microgram/kg

اپتاکوگ آلفا آریوژن (آریوسون) ، داخل وریدی 90 microgram/kg اپتاکوگ آلفا آریوژن (آریوسون) ، داخل وریدی 270 microgram/kg اپتاکوگ آلفا شرکت نونوردیسک (نووسون) ، داخل وریدی، 90 microgram/kg اپتاکوگ آلفا شرکت نونوردیسک (نووسون) ، داخل وریدی 270 microgram/kg

PK: the area under the plasma concentration time curve from time 0 to infinity, based on the last observed concentration (AUCinf). Measurement of plasma level of factor VII clotting activity (FVII:C) performed by a central lab. PD: Treatment response to Thrombin Generation Assay (TGA), D-Dimer, F1.2 prothrombin fragments. Measurement is done by validated analytical method performed by central lab.

پارامترهای فارماکوکینتیک: سطح زیر منحنی فعالیت پلاسمایی در برابر زمان از زمان صفر تا بی نهایت، بر اساس آخرین غلظت مشاهده شده (AUCinf). اندازه گیری سطح خونی فاکتور هفت (FVII:C) توسط آزمایشگاه مرکزی. پارامترهای فارماکودینیمیک: پاسخ درمان به TGA, D-Dimer, F1.2 prothrombin fragments. اندازه گیری توسط روش های آنالیتیکال معتبر توسط آزمایشگاه مرکزی انجام می گیرد.

99

سال

2017-08-23, ۱۳۹۶/۰۶/۰۱

2018-01-21, ۱۳۹۶/۱۱/۰۱

یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی،دوسو کور و تک دوز که فرماکودینیمیک، فارماکوکینتیک و ایمنی داروی بیوسیمیلار اپتاکوگ آلفا را با نووسون در بیماران هموفیلی A و یا B با مهارکننده ها مقایسه میکند

یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی،دوسو کور و تک دوز که فرماکودینیمیک، فارماکوکینتیک و ایمنی داروی بیوسیمیلار اپتاکوگ آلفا را با نووسون در بیماران هموفیلی A و یا B با مهارکننده ها مقایسه میکند

Confirmed diagnosis of congenital Hemophilia A or B with inhibitors to FVIII or FIX titer >5 Bethesda Units [BU] with > 2 episodes of bleeding/year requiring treatment with FVII infusions, not in bleeding episode.

بیمارانی که هموفیلی مادرزادی A و یا B همراه با مهارکننده ها به FVIII یا FIX با بیشتر از 5 بتسدا یونیت در آنها تشخیص قطعی داده شده است، و بیش از دو اپیزود خونریزی در سال دارند و نیازمند درمان با انفوزیونِ FVII میباشند (لازم نمی باشد که در اپیزود خونریزی باشند).

Blinding is performed by an independent third party operator (pharmacist, unblinded), who will prepare undistinguishable syringes with patient’s dosing and labelling. As soon as the patient is registered (centrally) and randomization code assigned, the central randomization office will inform the pharmacist of the treatment assigned to the patient; the pharmacist will prepare the study treatment on the basis of the treatment assigned and body weight of patient (defined as weight on the date of admission). The third party operator (pharmacist) will label the study treatment syringes with with labels supplied by AryoGen (master).

کورسازی توسط یک شخص ثالث مستقل (داروساز)، که سرنگ های غیر قایل تشخیص را آماده سازی و برچسب گذاری می کند انجام می گیرد. به محض ثبت نام بیمار (به صورت مرکزی) و اختصاص کد تصادفی سازی، مرکز تصادفی سازی درمان اختصاص داده شده ی هر بیمار را به داروساز اعلام می نماید و داروساز بر اساس درمان اختصاصی و وزن بیمار (وزن در زمان ورود به مطالعه) دارو را آماده سازی می نماید. داروساز با استفاده از برچسب های تامین شده توسط آریوژن فارمد، سرنگ های حاوی دارو را برچسب گذاری می نماید.

پارامترهای فارماکودینیمیک: پاسخ درمان به TGA, D-Dimer, F1.2 prothrombin fragments

Secondary PK parameters

پارامترهای ثانویه فارماکوکینتیک

Measurement of plasma level of factor VII clotting activity (FVII:C) performed by a central lab.

اندازه گیری سطح خونی فعالیت فاکتور هفت (FVII:C) توسط آزمایشگاه مرکزی

Clinical parameters in controlling acute bleeding

پاسخ بالینی در زمان کنترل خونریزی حاد

2 h, 6 h and 12 h post infusion

6،2 و 12 ساعت بعد از انفوزیون

na

na