فرمولاسیون فراورده ترکیبی لووتیروکسین و لیوتیرونین آهسته رهش برای درمان کم کاری تیروئید(فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی)

Setting: Tehran Thyroid Study (TTS). At the first visit, a fasting blood sample will be obtained to measure serum TSH, TT3, TT4, FT4, FT3, FBS, lipid profile, insulin, HbA1C, HOMA-IR, SHBG, Enolase, LDH and CK, Ferritin, and metabolomics. Assessment of demographic data, quality of life, symptoms of thyroid function, and physical examination will be done. Body composition will be measured. The specified treatment will be given to both groups for 48 weeks. All tablets will be distributed in similar packages and the same size and color to ensure double-blinded design. Participants will be evaluated at baseline and 3 follow-ups at first, six, and 12 months after the start-up. All blood parameters and questionnaires will be filled out at baseline and 6 and 12 months after start-up. Also, the polymorphism related to deiodinase will be measured and compared between responders and non-responders.

جمعیت مطالعه و طراح مطالعه:بیماران با کم کاری تیرویید از مطالعه تیرویید تهران انتخاب و در صورت داشتن شرایط ورود وارد مطالعه می شوند. در ویزیت اول، نمونه خون ناشتا به منظور اندازه گیری پروفایل لیپیدی، FBS ،FT3 ، FT4، TT4،TT3 ،TSH ،انسولین، HbA1C ، HOMAIR ، SHBG ،CK ،LDH ، فریتین ،انولاز و متابولومیکس ( اپی ژنتیک) از بیمار اخذ می گردد. ارزیابی داده های دموگرافیک، کیفیت زندگی، علائم و نشانه های مربوط به عملکرد تیروئید و معاینه فیزیکی انجام می شود. ترکیب بدنی اندازه گیری می شود. قرص ها در طعم و رنگ و بسته بندی های یکسان برای اطمینان از دوسوکور سازی توزیع می گردد. درمان اختصاصی به مدت 12 ماه برای دو گروه ادامه می یابد. شرکت کنندگان در پایه و سه پیگیری در سه ، شش و 12 ماه بعد از شروع درمان تحت بررسی قرار می گیرند. پارامترهای خونی و پرسشنامه ها در ویزیت اول و ششم و دوازدهم پر میشوند. همچنین پلی مورفیسم های مربوط به دی آیودیناز، اندازه گیری می شود و سپس پاسخ دهندگان و عدم پاسخ دهندگان به درمان از نظر پلی مرفیسم ها مقایسه می شوند.

Inclusion: Patients≥20y with hypothyroidism who attain euthyroidism under LT4 monotherapy. Exclusion: Pregnancy, end organ failure,cancer,taking methimazole,PTU,Tamoxifen, estrogen,progesterone and corticosteroids.

1. T3/T4 ratio,TSH,T4,T3, FT4,FT3 2. Clinical signs and symptoms of hypothyroidism 3. Quality of life 4. Patient preference 5. SerumLipid profile 6. FBS,HbA1C,HOMA-IR 7. SHBG 8. Enolase,LDH,CK 9. C-telopeptide or N-telopeptide 10. Ferritin 11. heart rate,BP 12. Metabolomics 13. Genetic polymorphism 14.Body composition

1. T3/T4 ،TSH،T3،T4, FT4, FT3 2. علائم و نشانه های کم کاری تیروئید 3. کیفیت زندگی 4. ترجیح بیمار 5. پروفایل سرمی لیپیدها 6. FBS، HbA1C، HOMA-IR 7. SHBG 8. LDH، CK، Enolase 9. C-telopeptide or N-telopeptide 10. Ferritin 11. متابلومیکس 12. ضربان قلب و فشار خون 13. پلی مورفیسم های ژنتیکی 14. ترکیب بدنی

100

2024-10-06, ۱۴۰۳/۰۷/۱۵

2025-10-23, ۱۴۰۴/۰۸/۰۱

Update 2: Reasons for the update The results of the clinical trial phase 2 were presented in a publication* and made us update the protocol of phase 3 in a few parts which are as follows: 1. We found that we should increase the ratio of SR-T3 to LT4 in the combination therapy. We also formulated SR-T3 in isolated tablets and not in one tablet/ capsule preparation due to the complexity of drug formulation and mixing a slow-release and normal-release product. In the new version, we consider treating hypothyroid patients with 75 µg lt4 and 15 µg sr-t3 and adjust the dosage based on the patient's weight. 2. We deleted the normal control group, there for our trial groups consist of one control group (LT4 monotherapy) and a trial group ( receiving 75 µg LT4 and 15 µg SR-T3) 3. We decided to measure all outcomes in 6 and 12 months after starting the trial instead of only at the end of the trial. 4. We also decided to measure body composition as another outcome of the trial. *Mehran L, Amouzegar A, Foroutan SM, Masoumi S, Tohidi M, Abdi H, Aghaei A, Saghafinia AE, Azizi F. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the combined preparation of levothyroxine plus sustained- release liothyronine; a randomized controlled clinical trial. BMC Endocr Disord. 2023 Aug 28;23(1):182. UPDATE 1 The phase 3 clinical trial had been approved previously by IRCT, but due to Covid-19 epidemic crisis, the trial was postponed. At the present time, we are ready to conduct the trial, however, based on the recently published Consensus Statements to guide development of best-designed future clinical trials of LT4+LT3 combination therapy by the American Thyroid Association (ATA), British Thyroid Association (BTA), and European Thyroid Association (ETA), we are going to make some changes in the protocol and update the previous trial in some parts including the extension of follow- up period up to 12 months, adding new outcomes (bone markers of C-telopeptide/N-telopeptide, Resting energy expenditure) and replacing the primary outcome to quality of life based on the suggestions made by the Consensus Statements1. Also, we added the complementary phase 2 clinical trial in a limited number of hypothyroid patients to evaluate the effectiveness and safety of monotherapy with our SR-T3 product. In the complementary phase 2 clinical trial we will select 30 patients with hypothyroidism (serum TSH>30 mU/L). These patients will be randomized into three groups receiving 1.6 μg/kg L-T4, equivalent doses of SRT3 and L-T3 of 0.55 μg/kg for 4 weeks and serum fT4, T3 and TSH will be measured weekly up to 4 weeks. This study is preliminary study to the previous approved clinical trial and the National Research Council of the Islamic Republic of Iran and the Human Research Review Committee of the Endocrine Research Center, Shahid Beheshti University, Tehran, Iran approved the complementary phase 2 protocol (IR.SBMU.ENDOCRINE.REC.1402.031). Trial participants will sign informed consent forms at baseline, and their personal information will remain strictly confidential. 1. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182.

به روز آوری دوم نتایج کارآزمایی بالینی فاز 2 در یک نشریه* ارائه شد و بر اساس آن ما پروتکل فاز 3 را در چند قسمت به روز رسانی کردیم که به شرح زیر است: 1. ما دریافتیم که باید نسبت SR-T3 به LT4 را در درمان ترکیبی افزایش دهیم. ما همچنین SR-T3 را در قرص های جدا شده و نه در یک قرص/کپسول به دلیل پیچیدگی فرمولاسیون دارو و مخلوط کردن یک محصول آهسته رهش و رهش معمولی فرموله کردیم. در نسخه جدید، ما بیماران کم‌کاری تیروئید را با 75 میکروگرم LT4 و 15 میکروگرم SR-T3 درمان می‌کنیم و دوز را بر اساس وزن بیمار تنظیم می‌کنیم. 2. ما گروه کنترل نرمال را حذف کردیم، بنابراین، گروه های آزمایشی ما شامل یک گروه کنترل )تک درمانی (LT4 و یک گروه آزمایشی )دریافت 75 میکروگرم LT4 و 15 میکروگرم (SR-T3 است. 3. ما تصمیم گرفتیم همه پیامد ها را را در 6 و 12 ماه پس از شروع کارآزمایی اندازه گیری کنیم، نه فقط در پایان کارآزمایی. 4. ما همچنین تصمیم گرفتیم ترکیب بدن (body composition) را به پیامد ها اضافه نماییم. Mehran L, Amouzegar A, Foroutan SM, Masoumi S, Tohidi M, Abdi H, Aghaei A, Saghafinia AE, Azizi F. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the combined preparation of levothyroxine plus sustained-release liothyronine; a randomized controlled clinical trial. BMC Endocr Disord. 2023 Aug 28;23(1):182 به روز اوری اول کارآزمایی بالینی فاز 3 قبلاً توسط IRCT تأیید شده بود، اما به دلیل بحران اپیدمی کووید-19، کارآزمایی به تعویق افتاد. در حال حاضر، ما آماده انجام کارآزمایی هستیم، با این حال، بر اساس اظهارات اجماع انجمن تیروئید آمریکا (ATA)، انجمن تیروئید بریتانیا (BTA) و انجمن اروپایی تیرویید (ETA) که اخیرا برای هدایت توسعه بهترین طراحی بالینی درمان ترکیبی LT4+LT3 درآینده منتشر شده (ETA)، می‌خواهیم تغییراتی در پروتکل ایجاد کنیم. لذا مطالعه قبلی را در برخی بخش‌ها از جمله تمدید دوره پیگیری تا 12 ماه، اضافه کردن پیامد های جدید (مانند مصرف انرژی در حال استراحت و نشانگرهای استخوانیC-telopeptide/N-telopeptide) و تغییر پیامد اولیه به کیفیت زندگی بر اساس پیشنهادات ارائه شده توسط بیانیه های اجماع به روز رسانی نمودیم1. همچنین، ما فاز 2 کارآزمایی بالینی تکمیلی را در تعداد محدودی از بیماران کم‌کاری تیروئید اضافه کردیم تا اثربخشی و ایمنی تک‌تراپی را با محصول SR-T3 خود ارزیابی کنیم. در کارآزمایی بالینی تکمیلی فاز 2، 30 بیمار مبتلا به کم کاری تیروئید TSH) سرم > 30 (mU/L را انتخاب خواهیم کرد. این بیماران به طور تصادفی به سه گروه دریافت 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم L-T4، دوزهای معادل SRT3 و L-T3 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم به مدت 4 هفته تجویز و سطح سرمی fT4، T3 و TSH به صورت هفتگی تا 4 هفته اندازه گیری می شوند. این مطالعه مقدماتی فاز 2 برای کارآزمایی بالینی تایید شده قبلی است و شورای تحقیقات ملی جمهوری اسلامی ایران و کمیته بررسی تحقیقات انسانی مرکز تحقیقات غدد درون ریز دانشگاه شهید بهشتی، تهران، پروتکل تکمیلی فاز 2 (IR. SBMU.ENDOCRINE.REC.1402.031) را تایید کردند. شرکت‌کنندگان در کارآزمایی فرم‌های رضایت آگاهانه را در ابتدا امضا می‌کنند و اطلاعات شخصی آنها کاملاً محرمانه باقی می‌ماند. 1. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182.

Phase 3: Patients will be allocated to intervention and control groups using simple stratified randomization. 1. The groups with a daily intake of LT4+SR-T3 (Intervention Group) 2. The groups with LT4 mono-therapy (Control group) Participants will be randomized with equal probability (1:1) to receive one of the two treatments. As the size of each group is predicted to be 50 , the allocation sequence is generated with sample randomization and stratification by gender. The sequences will be generated by the software and in Excel format. The patients sequentially entered to study based on this random sequence. Phase 2: After simple randomization, participants will be assigned to a pre-breakfast regimen of SRT3, L-T3, or L-T4 for 4 weeks. The dose of L-T4 is 1.6 μg/kg. This dosage will be adjusted to achieve 1:5 ratio of SR-T3 to LT4 in combination therapy. Patients will be recalled to the endocrine clinic for weekly follow-up visits and blood sampling.

فاز 3: بیماران با استفاده از روش تصادفی سازی طبقه ای به دو گروه مداخله و کنترل اختصاص داده می شوند. 1. مصرف روزانه LT4+SRT3 (گروه مداخله) 2. مصرف روزانه LT4(گروه کنترل) شرکت کنندگان با احتمال مساوی (1:1) برای دریافت یکی از دو درمان به صورت تصادفی انتخاب می شوند. از آنجایی که اندازه هر گروه 50 نفر پیش‌بینی می‌شود، توالی تخصیص با تصادفی‌سازی نمونه و طبقه‌بندی بر اساس جنسیت ایجاد می‌شود. توالی ها توسط نرم افزار ودر فرمت اکسل تولید خواهند شد. بیماران به صورت متوالی بر اساس این توالی تصادفی وارد مطالعه می شوند. فاز 2: پس از تصادفی سازی ساده، 100 بیمار مبتلا کم کاری تیرویید به مدت 4 هفته به یکی از درمان های SRT3، L-T3، یا L-T4 اختصاص داده می شوند. دوز درمان با L-T4 لووتیروکسین 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم است، این دوز در درمان ترکیبی برای دستیابی به نسبت 1:5 برای میکروگرم / میکروگرم LT3 به LT4 تنظیم می شود. بیماران برای ویزیت های پیگیری هفتگی و نمونه گیری خون به کلینیک غدد فراخوانده می شوند.

After proper implementation of randomization, the subjects will be assigned to the groups using allocation concealment which helps to keep clinicians, participants and investigators unaware of upcoming assignments. The standard methods of ensuring allocation concealment will be sequentially numbered or coded opaque containers. For single-center clinical trials such as the current trial, we will identify a staff member not involved with the trial who can keep the randomization list. This staff will be instructed to keep the list private and to only reveal a treatment allocation after receiving information demonstrating that the patient is eligible and has consented to the trial. Both the subjects and the investigators will be kept from knowing who will be assigned to which treatment (double-blind) to fulfill this both groups will receive tablets that are identical in physical appearance, taste, and smell. The patients in the control group will receive Placebo instead of SR-T3.

بعد از تصادفی سازی و تعیین کد های اختصاصی، بیماران وارد گروه های مطالعه خواهند شد، به طوری که بیماران، محققین و پزشکان از اختصاص فرد به نوع گروه درمانی بی اطلاع باشند. روش کورسازی یا با روش استاندارد استفاده از اعداد متوالی صورت می گیرد یا استفاده از جعبه های مات کددار. برای کارازمایی های بالینی یک مرکزه مثل پژوهش حاضر یک فرد مسئول وجود دارد که با جزئیات علمی کارآزمایی بالینی اشنایی ندارد و لیست کدهای تصادفی سازی را محرمانه در اختیار داردو تنها زمانی که بیمار واجد شرایط ورود به مطالعه شناخته شد و رضایت نامه را پر کرد، درمان بر اساس کد ذخیره شده را در اختیار فرد قرار می دهد. هم افراد مورد مطالعه و هم محققین از نوع درمان تخصیص داده شده به فرد بی اطلاع هستند(کورسازی دوجانبه) و به این منظور قرص ها از نظر ظاهر رنگ و بو یکسان و در بسته بندی مشابه توزیع می شوند. در گروه کنترل به جای SR-T3 پلاسبو تجویز میشود.

2024-08-11, ۱۴۰۳/۰۵/۲۱

IR.SBMU.ENDOCRINE.REC.1403.061

At baseline and 6 and 12 months after trial

در ابتدای مطالعه ، 6 ماه و 12 ماه بعد از شروع درمان

At baseline and 3, 6, and 12 months after start-up

در ابتدا و سه،، شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline and 3, 6, and 12 months after start-up

در ابتدا و سه،، شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

at the end of the study

در انتهای مطالعه

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

body composition and Resting Energy Expenditure (REE)

ترکیب بدنی و مصرف انرژی در حال استراحت (REE)

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در ابتدا و شش و 12 ماه از شروع درمان

Tavan Institute and Dorsa Pharmaceutical Company will formulate SR-T3 tablets (15 µg). Iran Hormone Company produces 50, 75, and 100 µg levothyroxine tablets. The patients will be randomly assigned to intervention (with a daily intake of LT4+SR-T3; 1:5 ratio) and control groups. The tablets should be taken in the morning at least half an hour before breakfast. At the first visit, a fasting blood sample will be obtained at 8 am and the specified treatment will be started on the same day. Participants will be evaluated at baseline and 3 consequent follow-ups ( third, sixth, and 12 months after the start-up trial) up to 48 weeks. At each follow-up visit, venous blood samples will be collected from all participants after a 12-hour fast to measure serum TSH, total T3, total T4, free T4, and free T3. At the first and last visit total cholesterol, LDL, HDL, triglycerides, FBS, insulin, HbA1C, HOMA-IR, SHBG, Enolase, LDH and CK, Ferritin, C-telopeptide, N- N-telopeptide and metabolomics will be measured and heart rate, blood pressure will be evaluated. All questionnaires (Thyroid symptoms, Thypro-39 QOL) will be filled out at the first and last visits(6 and 12 months of start-up). The drug will be continued for 48 weeks. Patients will also be checked at 4 weeks intervals to measure TSH, assess adherence to therapy and adverse effects. Drug dosage would be adjusted to maintain serum TSH concentration within 0.5-5 mU/l.

قرص آهسته رهش لیوتیرونین (15 µg) توسط شرکت دارو سازی درسا فرمولاسیون می شود. قرص های 50 و 100 و 75 میکروگرم لووتیروکسین ساخت شرکت ایران هورمون در اختیار بیماران قرار می گیرد. بیماران با تصادفی سازی به دو گروه مداخله(مصرف روزانه LT4+SRT3 به نسبت 1:5 )و کنترل (مصرف روزانه LT4) تقسیم می شوند. قرص ها باید هر روز صبح حداقل نیم ساعت قبل از صبحانه مصرف شوند .در ویزیت اول نمونه خون ناشتا در ساعت 8 صبح گرفته می شود و درمان از همان روز آغاز می شود. بیماران در ویزیت اول و سه ویزیت پیگیری در ماه سوم ، ششم و 12 ماه پس از شروع کار ازمایی بالینی مورد ارزیابی قرار می گیرند. در این پیگیری ها نمونه خون بعد از 12 ساعت ناشتا بودن برای اندازه گیری TSH, FT4, FT3, Total T4, Total T3 گرفته می شود. فاکتورهای ذیل در اولین و آخرین ویزیت اندازه گیری می شود : FBS, Total cholesterol, HDL, LDL, , TG, Insulin, HBA1C, SHBG, Enolase, LDH, CK, Ferritin, C-telopeptide, N- telopeptide ، متابولومیکس، ضربان قلب و فشار خون ارزیابی می گردد.تمامی پرسشنامه های (کیفیت زندگی و علایم تیروییدی) در اولین و آخرین ویزیت( 6 و 12 ماه بعد از شروع درمان) پر می شوند. دارو به مدت 48 هفته مصرف می شود.بیماران به فواصل 4 هفته برای اندازه گیری TSH و ارزیابی تمکین به درمان و عوارض جانبی ویزیت می شوند.