فرمولاسیون فراورده ترکیبی لووتیروکسین و لیوتیرونین آهسته رهش برای درمان کم کاری تیروئید(فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی)

فاز 3: ارزیابی و مقایسه اثربخشی درمان کم کاری تیروئید بین گروه دریافت کننده LT4+SRT3 با گروه تحت درمان با LT4

یک کارآزمایی بالینی فاز ۳، تک‌مرکزی، دو-بازویی، با گروه‌های موازی، دوسوکور و تصادفی‌سازی‌شده که حجم نمونه هدف آن ۱۰۰ شرکت‌کننده است. شرکت‌کنندگان در فاز ۳ با استفاده از یک توالی تصادفی تولیدشده توسط رایانه و با نسبت ۱:۱، به‌طور تصادفی به یکی از دو گروه درمان ترکیبی LT4+SR-T3 یا تک‌درمانی با LT4 اختصاص می‌یابند.

مطالعه تیروئید تهران (TTS). شرکت‌کنندگان به‌صورت تصادفی به یکی از دو گروه تک‌درمانی با LT4 یا درمان ترکیبی LT4 به‌همراه SR-T3 اختصاص خواهند یافت و درمان را به مدت ۴۸ هفته دریافت خواهند کرد. گروه LT4 برای حفظ کورسازی دوطرفه، پلاسبوی متناظر با SR-T3 دریافت خواهد کرد. در ابتدای مطالعه و در ماه‌های ۶ و ۱۲، ارزیابی‌های بالینی، کیفیت زندگی، علائم مرتبط با تیروئید، ترکیب بدنی، مصرف انرژی در حالت استراحت و اندازه‌گیری‌های بیوشیمیایی و هورمون های تیروییدی انجام خواهند شد. ایمنی قلبی‌عروقی با اندازه‌گیری ضربان قلب در حالت استراحت، فشار خون و ECG ارزیابی خواهد شد. ترجیح درمانی بیمار در ماه‌های ۶ و ۱۲ بررسی خواهد شد. در تحلیل‌های فارماکوژنتیک، واریانت‌های rs225014، rs12885300، rs225015 و rs17606253 ارزیابی خواهند شد.

معیارهای ورود: بیماران ≥20 سال هایپوتیروئید که با درمان LT4 یوتیروئید شده اند. معیارهای خروج: حاملگی، نارسایی ارگان های کبد و کلیه و قلب، کانسر، مصرف متی مازول،PTU، تاموکسفن، کورتیکواستروئید ها و استروژن و پروژسترون

فاز 3: 1. گروه تحت درمان با درمان ترکیبی LT4+SR-T3 و 2. گروه تحت درمان با قرص LT4

کیفیت زندگی(ThyPRO-39) TSH ، TT3، TT4، FT3، FT4، و T3/T4، T3/FT4 و FT3/FT4 نسبت شرکت‌کنندگانی که نسبت T3/FT4 آنها در محدوده مرجع قرار دارد ترجیح بیمار پروفایل چربی‌های سرم FBS، HbA1c ، HOMA-IR SHBG انولاز، LDH ، CK C-telopeptide ، N-telopeptide فریتین ضربان قلب ، فشار خون ، ECG متابولومیکس واریانت‌های فارماکوژنتیک ترکیب بدن ، مصرف انرژی در حالت استراحت

به روزآوری سوم موضوع: درخواست اصلاح و همسان‌سازی اطلاعات ثبت‌شده کارآزمایی بالینی تکمیل‌شده — IRCT20100922004794N12 تیم محترم مدیریت ثبت کارآزمایی‌های بالینی ایران (IRCT)، با سلام و احترام، بدین‌وسیله درخواست می‌شود اطلاعات ثبت‌شده کارآزمایی بالینی با کد IRCT20100922004794N12 و عنوان «فرمولاسیون فرآورده حاوی لووتیروکسین به‌همراه لیوتیرونین آهسته‌رهش برای درمان کم‌کاری تیروئید (فازهای ۲ و ۳ کارآزمایی بالینی)» مورد اصلاح و همسان‌سازی قرار گیرد. بخش فاز ۳ این کارآزمایی اکنون به پایان رسیده است. در جریان آماده‌سازی نسخه نهایی مقاله مربوط به فاز ۳، اطلاعات موجود در سامانه IRCT با پروتکل نهایی فاز ۳ به‌طور دقیق تطبیق داده شد و چند مورد ناهماهنگی باقی‌مانده که منشأ آنها نسخه‌های قبلی ثبت کارآزمایی بود، شناسایی گردید. مایلیم تأکید کنیم که تمامی تصمیمات اساسی روش‌شناختی فاز ۳ که در این اصلاحیه شرح داده شده‌اند، پیش از ورود نخستین شرکت‌کننده به فاز ۳ و پیش از در دسترس قرار گرفتن هرگونه داده مربوط به پیامدهای فاز ۳ اتخاذ شده بودند. بنابراین، هدف از درخواست حاضر، همسان‌سازی اطلاعات عمومی ثبت‌شده در سامانه با پروتکل نهایی فاز ۳ که پیش از شروع جذب شرکت‌کنندگان تدوین شده بود و نیز با نحوه اجرای واقعی کارآزمایی است؛ این اصلاحات ناشی از نتایج مطالعه نبوده‌اند. پیامدهای ثانویه غلظت سرمی TSH، T3 توتال، T4 توتال، FT3 و FT4 و همچنین نسبت‌های محاسبه‌شده T3/T4، T3/FT4 و FT3/FT4 از پیش به‌عنوان پیامدهای بیوشیمیایی ثانویه تعیین شده بودند. همچنین، نسبت شرکت‌کنندگانی که نسبت T3/FT4 آنها در محدوده مرجع از پیش تعیین‌شده ۶۵ تا ۱۴۵ قرار داشت، به‌عنوان یک تحلیل بیوشیمیایی ثانویه از پیش تعیین شده بود و درخواست می‌شود این مورد نیز به پیامدهای ثبت‌شده اضافه شود. گروه‌های درمانی فاز ۳ کارآزمایی نهایی فاز ۳ شامل دو گروه درمانی موازی و تصادفی‌شده بود: تک‌درمانی با LT4 LT4 به‌همراه لیوتیرونین آهسته‌رهش گروه کنترل یوتیروئید که پیش‌تر قرار بود از نظر سن و جنس با شرکت‌کنندگان مطالعه همسان‌سازی شود، پیش از آغاز جذب شرکت‌کنندگان فاز ۳ حذف شده بود. اگرچه حذف این گروه در سوابق به‌روزرسانی IRCT ذکر شده است، توضیحات مربوط به گروه کنترل سالم همچنان در بخش دیگری از اطلاعات فعلی ثبت‌شده باقی مانده است. خواهشمند است این مورد باقیمانده حذف شود یا به‌عنوان اطلاعات منسوخ و جایگزین‌شده مشخص گردد. مداخله و تنظیم دوز شرکت‌کنندگانی که به گروه درمان ترکیبی اختصاص داده شدند، درمان را با LT4 به‌همراه SR-T3 و با نسبت اولیه دوز SR-T3 به LT4 در حدود ۱:۵ آغاز کردند. دوزهای مطلق اولیه بر اساس نیاز هر شرکت‌کننده به درمان جایگزینی هورمون تیروئید به‌صورت فردی تعیین شدند. نسبت ۱:۵ صرفاً نسبت اولیه درمان بود و قرار نبود در تمام دوره پیگیری ثابت باقی بماند. طی دوره تنظیم دوز، دوزهای LT4 و SR-T3 بر اساس پاسخ بیوشیمیایی هر فرد به‌صورت جداگانه تعدیل شدند و در نتیجه نسبت دوز SR-T3 به LT4 می‌توانست در طول دوره پیگیری تغییر کند. قرص‌های SR-T3 با دوزهای ۱۵، ۲۰ و ۲۵ میکروگرم برای تنظیم فردی دوز در دسترس بودند. همچنین قرص‌های LT4 با دوزهای ۵۰، ۷۵ و ۱۰۰ میکروگرم در دسترس قرار داشتند. طی مرحله اولیه تنظیم دوز، دوزهای LT4 و SR-T3 بر اساس پاسخ بیوشیمیایی هر فرد به‌صورت جداگانه تعدیل شدند تا غلظت TSH سرم در محدوده تقریبی ۰٫۵ تا ۵٫۰ میلی‌یونیت در لیتر حفظ شود. در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده درمان ترکیبی، نسبت سرمی T3/FT4 و نیز تعادل موردنظر بین میزان مواجهه با LT4 و SR-T3 در تنظیم دوز مدنظر قرار گرفت. بنابراین، درخواست می‌شود بخش مربوط به مداخله به‌گونه‌ای اصلاح شود که رژیم درمانی اولیه و سپس تنظیم فردی دوز را منعکس کند و چنین برداشتی ایجاد نکند که نسبت ۱:۵ در تمام طول مطالعه ثابت باقی مانده است. گروه تک‌درمانی با LT4 شرکت‌کنندگانی که به گروه کنترل اختصاص داده شدند، بر اساس نیاز آنها به درمان جایگزینی LT4 پیش از ورود به کارآزمایی و همچنین پاسخ بیوشیمیایی، درمان فردی‌شده با LT4 دریافت کردند و در صورت نیاز، دوز دارو برای حفظ وضعیت یوتیروئید تعدیل شد. گروه کنترل در تمام دوره پیگیری به دوز ثابت ۱۰۰ میکروگرم LT4 محدود نبود. بنابراین، درخواست می‌شود بخشی از اطلاعات ثبت‌شده که در حال حاضر رژیم ثابت ۱۰۰ میکروگرم LT4 در روز را توصیف می‌کند، اصلاح شود. پلاسبو و کورسازی شرکت‌کنندگانی که به گروه تک‌درمانی با LT4 تصادفی شدند، برای حفظ کورسازی دوطرفه، پلاسبوی مشابه و متناظر با SR-T3 دریافت کردند. قرص‌های فعال SR-T3 و پلاسبو از نظر ظاهر فیزیکی، طعم، بو و بسته‌بندی مشابه بودند. در اطلاعات فعلی IRCT یک ناهماهنگی داخلی وجود دارد؛ به‌طوری‌که در توضیحات مربوط به کورسازی به‌درستی ذکر شده است که گروه کنترل به‌جای SR-T3 پلاسبو دریافت کرده است، در حالی که در بخش دیگری عبارت «Placebo: Not used» درج شده است. بنابراین، درخواست می‌شود فیلد مربوط به پلاسبو اصلاح و مشخص شود که پلاسبو استفاده شده است. معیارهای واجد شرایط بودن در مطالعه فاز ۳، افراد بزرگسال ۲۰ تا ۷۵ ساله مبتلا به کم‌کاری تیروئید وارد مطالعه شدند که پیش از تصادفی‌سازی، تحت درمان پایدار با LT4 بوده و در وضعیت یوتیروئید قرار داشتند. معیارهای خروج نهایی که پیش از آغاز جذب شرکت‌کنندگان تعیین شده بودند، همچنین شامل بارداری یا برنامه‌ریزی برای بارداری و بیماری‌های قلبی‌عروقی دارای اهمیت بالینی، از جمله بیماری قلبی‌عروقی ناپایدار و آریتمی قلبی بودند. همچنین درخواست می‌شود عبارت مربوط به بدخیمی در معیارهای واجد شرایط بودن شفاف‌سازی شود تا مطابق پروتکل نهایی فاز ۳، بین سابقه سرطان تیروئید که به‌طور قطعی درمان شده و منجر به کم‌کاری تیروئید شده است و بدخیمی فعلی یا فعال به‌طور مشخص تمایز قائل شود. دوره پیگیری دوره مداخله و پیگیری در فاز ۳ ۴۸ هفته، معادل تقریباً ۱۲ ماه بود. ارزیابی‌های اصلی در ابتدای مطالعه، ماه ۶ و ماه ۱۲ انجام شدند و در دوره اولیه تنظیم دوز نیز پایش‌های بیوشیمیایی تکمیلی صورت گرفت. درخواست می‌شود اشاره منفرد موجود در سامانه به دوره «۲۴ هفته» که با پروتکل نهایی فاز ۳ همخوانی ندارد، اصلاح شود. ارزیابی‌های ایمنی قلبی‌عروقی پایش ایمنی قلبی‌عروقی که از پیش در پروتکل تعیین شده بود، شامل ضربان قلب در حالت استراحت، فشار خون و الکتروکاردیوگرافی سریال بود. متغیرهای ECG شامل ضربان قلب، فاصله RR، فاصله PR، مدت QRS، فاصله QT، فاصله QT اصلاح‌شده (QTc) و اختلالات ریتم و هدایت قلبی دارای اهمیت بالینی بودند. ارزیابی ECG در ابتدای مطالعه و در ماه‌های ۶ و ۱۲ انجام شد. درخواست می‌شود این ارزیابی‌های ECG به بخش اقدامات و پیامدهای ایمنی ثبت‌شده اضافه شوند. ارزیابی‌های فارماکوژنتیک در تحلیل‌های فارماکوژنتیک فاز ۳، واریانت‌های کاندید زیر مورد بررسی قرار گرفتند: rs225014، rs12885300، rs225015 و rs17606253 درخواست می‌شود توضیحات کلی فعلی مربوط به بررسی‌های ژنتیکی و اشاره به توالی‌یابی کل ژنوم (whole-genome sequencing) با تحلیل واقعی واریانت‌های کاندید و روش آزمایشگاهی مورد استفاده در مطالعه جایگزین شود. روش نهایی آزمایشگاهی پس از تأیید تمامی جزئیات آزمایشگاه در سامانه وارد خواهد شد. ترجیح بیمار ترجیح درمانی بیماران در طول دوره پیگیری و در پایان مطالعه ارزیابی شد. درخواست می‌شود زمان ارزیابی ثبت‌شده در سامانه، در موارد لازم، اصلاح شود. همچنین درخواست می‌شود فیلدهای زیر تکمیل شوند: تاریخ واقعی شروع جذب شرکت‌کنندگان: 2024.12.03 تاریخ واقعی پایان جذب شرکت‌کنندگان: 2024.12.08 تاریخ آخرین ویزیت آخرین شرکت‌کننده / پایان مطالعه: 2025.12.10 درمان پس از پایان کارآزمایی پس از پایان درمان اختصاص‌یافته در مطالعه، شرکت‌کنندگان به درمان جایگزینی متداول با LT4 بازگردانده شدند و تا زمان برقراری مجدد وضعیت یوتیروئید از نظر بیوشیمیایی تحت پیگیری قرار گرفتند. خواهشمند است اصلاحات فوق در اطلاعات ثبت‌شده اعمال شوند، ضمن آنکه تاریخچه اصلی ثبت کارآزمایی و تاریخ به‌روزرسانی‌های قبلی پروتکل حفظ شوند. هدف از این اصلاحیه، ایجاد یک سابقه عمومی کامل، دقیق و شفاف از پروتکل نهایی فاز ۳ و نحوه اجرای واقعی مطالعه است. مجدداً تأکید می‌کنیم که تصمیمات اساسی روش‌شناختی فاز ۳ که در بالا شرح داده شدند، پیش از آغاز جذب شرکت‌کنندگان فاز ۳ و پیش از در دسترس قرار گرفتن هرگونه داده مربوط به پیامدهای فاز ۳ اتخاذ شده بودند.

فاز ۳: شرکت‌کنندگان با نسبت تخصیص ۱:۱ به‌صورت تصادفی به یکی از دو گروه درمانی موازی زیر اختصاص خواهند یافت: ۱. درمان ترکیبی با LT4 به‌همراه لیوتیرونین آهسته‌رهش (SR-T3)؛ گروه مداخله. ۲. تک‌درمانی با LT4؛ گروه کنترل. توالی تخصیص تصادفی به‌صورت رایانه‌ای ایجاد خواهد شد تا شرکت‌کنندگان با احتمال مساوی به یکی از دو گروه درمانی اختصاص یابند. توالی تخصیص به‌صورت محرمانه نگهداری خواهد شد و شرکت‌کنندگان به‌ترتیب ورود و مطابق توالی تصادفی ایجادشده وارد گروه‌های مطالعه خواهند شد.

توالی تخصیص تصادفی از پژوهشگران و کارکنان بالینی دخیل در جذب و ارزیابی شرکت‌کنندگان پنهان خواهد ماند. توالی تخصیص به‌صورت محرمانه نزد یکی از اعضای تعیین‌شده تیم که در جذب شرکت‌کنندگان، مراقبت بالینی یا ارزیابی پیامدها دخالت نخواهد داشت، نگهداری خواهد شد. پس از تأیید واجد شرایط بودن شرکت‌کننده و اخذ رضایت آگاهانه کتبی، کد تخصیص بعدی مطابق توالی تصادفی به وی اختصاص خواهد یافت. درمان متناظر با استفاده از داروی کدگذاری‌شده مطالعه در اختیار شرکت‌کننده قرار خواهد گرفت، بدون آنکه نوع درمان تخصیص‌یافته برای شرکت‌کننده یا پژوهشگران آشکار شود. شرکت‌کنندگان و پژوهشگران نسبت به نوع درمان تخصیص‌یافته بی‌اطلاع خواهند ماند. شرکت‌کنندگان اختصاص‌یافته به گروه تک‌درمانی با LT4، پلاسبوی متناظر با SR-T3 دریافت خواهند کرد. قرص‌های SR-T3 فعال و پلاسبو از نظر ظاهر فیزیکی، طعم، بو و بسته‌بندی مشابه خواهند بود تا کورسازی دوطرفه حفظ شود.

داده های طرح متعلق به پژوهشکده غدد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی است.