فرمولاسیون فراورده ترکیبی لووتیروکسین و لیوتیرونین آهسته رهش برای درمان کم کاری تیروئید(فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی)

فاز 3: ارزیابی و مقایسه اثربخشی درمان کم کاری تیروئید بین گروه دریافت کننده LT4+SRT3 با گروه تحت درمان با LT4

کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل شده موازی دوسوکور

جمعیت مطالعه و طراح مطالعه:بیماران با کم کاری تیرویید از مطالعه تیرویید تهران انتخاب و در صورت داشتن شرایط ورود وارد مطالعه می شوند. در ویزیت اول، نمونه خون ناشتا به منظور اندازه گیری پروفایل لیپیدی، FBS ،FT3 ، FT4، TT4،TT3 ،TSH ،انسولین، HbA1C ، HOMAIR ، SHBG ،CK ،LDH ، فریتین ،انولاز و متابولومیکس ( اپی ژنتیک) از بیمار اخذ می گردد. ارزیابی داده های دموگرافیک، کیفیت زندگی، علائم و نشانه های مربوط به عملکرد تیروئید و معاینه فیزیکی انجام می شود. ترکیب بدنی اندازه گیری می شود. قرص ها در طعم و رنگ و بسته بندی های یکسان برای اطمینان از دوسوکور سازی توزیع می گردد. درمان اختصاصی به مدت 12 ماه برای دو گروه ادامه می یابد. شرکت کنندگان در پایه و سه پیگیری در سه ، شش و 12 ماه بعد از شروع درمان تحت بررسی قرار می گیرند. پارامترهای خونی و پرسشنامه ها در ویزیت اول و ششم و دوازدهم پر میشوند. همچنین پلی مورفیسم های مربوط به دی آیودیناز، اندازه گیری می شود و سپس پاسخ دهندگان و عدم پاسخ دهندگان به درمان از نظر پلی مرفیسم ها مقایسه می شوند.

معیارهای ورود: بیماران ≥20 سال هایپوتیروئید که با درمان LT4 یوتیروئید شده اند. معیارهای خروج: حاملگی، نارسایی ارگان های کبد و کلیه و قلب، کانسر، مصرف متی مازول،PTU، تاموکسفن ، کورتیکواستروئید ها و استروژن و پروژسترون

فاز 3: 1. گروه تحت درمان با درمان ترکیبی LT4+SR-T3 و 2. گروه تحت درمان با قرص LT4

1. T3/T4 ،TSH،T3،T4, FT4, FT3 2. علائم و نشانه های کم کاری تیروئید 3. کیفیت زندگی 4. ترجیح بیمار 5. پروفایل سرمی لیپیدها 6. FBS، HbA1C، HOMA-IR 7. SHBG 8. LDH، CK، Enolase 9. C-telopeptide or N-telopeptide 10. Ferritin 11. متابلومیکس 12. ضربان قلب و فشار خون 13. پلی مورفیسم های ژنتیکی 14. ترکیب بدنی

به روز آوری دوم نتایج کارآزمایی بالینی فاز 2 در یک نشریه* ارائه شد و بر اساس آن ما پروتکل فاز 3 را در چند قسمت به روز رسانی کردیم که به شرح زیر است: 1. ما دریافتیم که باید نسبت SR-T3 به LT4 را در درمان ترکیبی افزایش دهیم. ما همچنین SR-T3 را در قرص های جدا شده و نه در یک قرص/کپسول به دلیل پیچیدگی فرمولاسیون دارو و مخلوط کردن یک محصول آهسته رهش و رهش معمولی فرموله کردیم. در نسخه جدید، ما بیماران کم‌کاری تیروئید را با 75 میکروگرم LT4 و 15 میکروگرم SR-T3 درمان می‌کنیم و دوز را بر اساس وزن بیمار تنظیم می‌کنیم. 2. ما گروه کنترل نرمال را حذف کردیم، بنابراین، گروه های آزمایشی ما شامل یک گروه کنترل )تک درمانی (LT4 و یک گروه آزمایشی )دریافت 75 میکروگرم LT4 و 15 میکروگرم (SR-T3 است. 3. ما تصمیم گرفتیم همه پیامد ها را را در 6 و 12 ماه پس از شروع کارآزمایی اندازه گیری کنیم، نه فقط در پایان کارآزمایی. 4. ما همچنین تصمیم گرفتیم ترکیب بدن (body composition) را به پیامد ها اضافه نماییم. Mehran L, Amouzegar A, Foroutan SM, Masoumi S, Tohidi M, Abdi H, Aghaei A, Saghafinia AE, Azizi F. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the combined preparation of levothyroxine plus sustained-release liothyronine; a randomized controlled clinical trial. BMC Endocr Disord. 2023 Aug 28;23(1):182 به روز اوری اول کارآزمایی بالینی فاز 3 قبلاً توسط IRCT تأیید شده بود، اما به دلیل بحران اپیدمی کووید-19، کارآزمایی به تعویق افتاد. در حال حاضر، ما آماده انجام کارآزمایی هستیم، با این حال، بر اساس اظهارات اجماع انجمن تیروئید آمریکا (ATA)، انجمن تیروئید بریتانیا (BTA) و انجمن اروپایی تیرویید (ETA) که اخیرا برای هدایت توسعه بهترین طراحی بالینی درمان ترکیبی LT4+LT3 درآینده منتشر شده (ETA)، می‌خواهیم تغییراتی در پروتکل ایجاد کنیم. لذا مطالعه قبلی را در برخی بخش‌ها از جمله تمدید دوره پیگیری تا 12 ماه، اضافه کردن پیامد های جدید (مانند مصرف انرژی در حال استراحت و نشانگرهای استخوانیC-telopeptide/N-telopeptide) و تغییر پیامد اولیه به کیفیت زندگی بر اساس پیشنهادات ارائه شده توسط بیانیه های اجماع به روز رسانی نمودیم1. همچنین، ما فاز 2 کارآزمایی بالینی تکمیلی را در تعداد محدودی از بیماران کم‌کاری تیروئید اضافه کردیم تا اثربخشی و ایمنی تک‌تراپی را با محصول SR-T3 خود ارزیابی کنیم. در کارآزمایی بالینی تکمیلی فاز 2، 30 بیمار مبتلا به کم کاری تیروئید TSH) سرم > 30 (mU/L را انتخاب خواهیم کرد. این بیماران به طور تصادفی به سه گروه دریافت 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم L-T4، دوزهای معادل SRT3 و L-T3 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم به مدت 4 هفته تجویز و سطح سرمی fT4، T3 و TSH به صورت هفتگی تا 4 هفته اندازه گیری می شوند. این مطالعه مقدماتی فاز 2 برای کارآزمایی بالینی تایید شده قبلی است و شورای تحقیقات ملی جمهوری اسلامی ایران و کمیته بررسی تحقیقات انسانی مرکز تحقیقات غدد درون ریز دانشگاه شهید بهشتی، تهران، پروتکل تکمیلی فاز 2 (IR. SBMU.ENDOCRINE.REC.1402.031) را تایید کردند. شرکت‌کنندگان در کارآزمایی فرم‌های رضایت آگاهانه را در ابتدا امضا می‌کنند و اطلاعات شخصی آنها کاملاً محرمانه باقی می‌ماند. 1. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182.

فاز 3: بیماران با استفاده از روش تصادفی سازی طبقه ای به دو گروه مداخله و کنترل اختصاص داده می شوند. 1. مصرف روزانه LT4+SRT3 (گروه مداخله) 2. مصرف روزانه LT4(گروه کنترل) شرکت کنندگان با احتمال مساوی (1:1) برای دریافت یکی از دو درمان به صورت تصادفی انتخاب می شوند. از آنجایی که اندازه هر گروه 50 نفر پیش‌بینی می‌شود، توالی تخصیص با تصادفی‌سازی نمونه و طبقه‌بندی بر اساس جنسیت ایجاد می‌شود. توالی ها توسط نرم افزار ودر فرمت اکسل تولید خواهند شد. بیماران به صورت متوالی بر اساس این توالی تصادفی وارد مطالعه می شوند. فاز 2: پس از تصادفی سازی ساده، 100 بیمار مبتلا کم کاری تیرویید به مدت 4 هفته به یکی از درمان های SRT3، L-T3، یا L-T4 اختصاص داده می شوند. دوز درمان با L-T4 لووتیروکسین 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم است، این دوز در درمان ترکیبی برای دستیابی به نسبت 1:5 برای میکروگرم / میکروگرم LT3 به LT4 تنظیم می شود. بیماران برای ویزیت های پیگیری هفتگی و نمونه گیری خون به کلینیک غدد فراخوانده می شوند.

بعد از تصادفی سازی و تعیین کد های اختصاصی، بیماران وارد گروه های مطالعه خواهند شد، به طوری که بیماران، محققین و پزشکان از اختصاص فرد به نوع گروه درمانی بی اطلاع باشند. روش کورسازی یا با روش استاندارد استفاده از اعداد متوالی صورت می گیرد یا استفاده از جعبه های مات کددار. برای کارازمایی های بالینی یک مرکزه مثل پژوهش حاضر یک فرد مسئول وجود دارد که با جزئیات علمی کارآزمایی بالینی اشنایی ندارد و لیست کدهای تصادفی سازی را محرمانه در اختیار داردو تنها زمانی که بیمار واجد شرایط ورود به مطالعه شناخته شد و رضایت نامه را پر کرد، درمان بر اساس کد ذخیره شده را در اختیار فرد قرار می دهد. هم افراد مورد مطالعه و هم محققین از نوع درمان تخصیص داده شده به فرد بی اطلاع هستند(کورسازی دوجانبه) و به این منظور قرص ها از نظر ظاهر رنگ و بو یکسان و در بسته بندی مشابه توزیع می شوند. در گروه کنترل به جای SR-T3 پلاسبو تجویز میشود.

داده های طرح متعلق به پژوهشکده غدد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی است.