فرمولاسیون فراورده ترکیبی لووتیروکسین و لیوتیرونین آهسته رهش برای درمان کم کاری تیروئید(فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی)

Phase 3: To assess and compare the efficacy of treatment with LT4+SR-T3 with that of LT4 monotherapy.

فاز 3: ارزیابی و مقایسه اثربخشی درمان کم کاری تیروئید بین گروه دریافت کننده LT4+SRT3 با گروه تحت درمان با LT4

The parallel randomized double-blind controlled clinical trial

Setting: Tehran Thyroid Study (TTS). At the first visit, a fasting blood sample will be obtained to measure serum TSH, TT3, TT4, FT4, FT3, FBS, lipid profile, insulin, HbA1C, HOMA-IR, SHBG, Enolase, LDH and CK, Ferritin, and metabolomics. Assessment of demographic data, quality of life, symptoms of thyroid function and physical examination will be done. The specified treatment will be given to both groups for 24 weeks. All tablets will be distributed in similar packages and the same size and color to ensure of double-blind design. Participants will be evaluated at baseline and 3 follow-ups at first, third and six months after start-up trial. All blood parameters and questionnaire will be filled out at first and last visits. Also the polymorphism related to deiodinase will be measured and compared between responders and non-responders. The normal control group will not take any placebo, and they only be evaluated for all outcomes at the first and last visits.

جمعیت مطالعه و طراح مطالعه:بیماران با کم کاری تیرویید از مطالعه تیرویید تهران انتخاب و در صورت داشتن شرایط ورود وارد مطالعه می شوند. در ویزیت اول، نمونه خون ناشتا به منظور اندازه گیری پروفایل لیپیدی، FBS ،FT3 ، FT4، TT4،TT3 ،TSH ،انسولین، HbA1C ، HOMAIR ، SHBG ،CK ،LDH ، فریتین و متابولومیکس ( اپی ژنتیک) از بیمار اخذ می گردد. ارزیابی داده های دموگرافیک، کیفیت زندگی، علائم و نشانه های مربوط به عملکرد تیروئید و معاینه فیزیکی انجام می شود. درمان اختصاصی به مدت 6 ماه برای دو گروه ادامه می یابد. شرکت کنندگان در پایه و سه پیگیری در یک، سه و شش ماه بعد از شروع درمان تحت بررسی قرار می گیرند. پارامترهای خونی و پرسشنامه ها در ویزیت اول و آخر پر میشوند. همچنین پلی مورفیسم های مربوط به دی آیودیناز، اندازه گیری می شود و سپس پاسخ دهندگان و عدم پاسخ دهندگان به درمان از نظر پلی مرفیسم ها مقایسه می شوند. گروه کنترل نرمال هیچ پلاسبویی دریافت نمی کند و فقط همه پیامدها در اولین و آخرین ویزیت شش ماه بعد در آنها اندازه گیری می شود.

Phase 3: 1. LT4+SR-T3 2. LT4 monotherapy

فاز 3: 1. گروه تحت درمان با درمان ترکیبی LT4+SR-T3 و 2. گروه تحت درمان با قرص LT4

1. T3/T4 ratio,TSH,T4,T3, FT4,FT3 2. Clinical signs and symptoms of hypothyroidism 3. Quality of life 4. Patient preference 5. SerumLipid profile 6. FBS,HbA1C,HOMA-IR 7. SHBG 8. Enolase,LDH,CK 9. C-telopeptide or N-telopeptide 10. Ferritin 11. heart rate,BP 12. Metabolomics 13. Genetic polymorphism

1. T3/T4 ،TSH،T3،T4, FT4, FT3 2. علائم و نشانه های کم کاری تیروئید 3. کیفیت زندگی 4. ترجیح بیمار 5. پروفایل سرمی لیپیدها 6. FBS، HbA1C، HOMA-IR 7. SHBG 8. LDH، CK، Enolase 9. C-telopeptide or N-telopeptide 10. Ferritin 11. متابلومیکس 12. ضربان قلب و فشار خون 13. پلی مورفیسم های ژنتیکی

2-3

2023-03-21, ۱۴۰۲/۰۱/۰۱

2024-03-20, ۱۴۰۳/۰۱/۰۱

The phase 3 clinical trial had been approved previously by IRCT, but due to Covid-19 epidemic crisis, the trial was postponed. At the present time, we are ready to conduct the trial, however, based on the recently published Consensus Statements to guide development of best-designed future clinical trials of LT4+LT3 combination therapy by the American Thyroid Association (ATA), British Thyroid Association (BTA), and European Thyroid Association (ETA), we are going to make some changes in the protocol and update the previous trial in some parts including the extension of follow- up period up to 12 months, adding new outcomes (bone markers of C-telopeptide/N-telopeptide, Resting energy expenditure) and replacing the primary outcome to quality of life based on the suggestions made by the Consensus Statements1. Also, we added the complementary phase 2 clinical trial in a limited number of hypothyroid patients to evaluate the effectiveness and safety of monotherapy with our SR-T3 product. In the complementary phase 2 clinical trial we will select 30 patients with hypothyroidism (serum TSH>30 mU/L). These patients will be randomized into three groups receiving 1.6 μg/kg L-T4, equivalent doses of SRT3 and L-T3 of 0.55 μg/kg for 4 weeks and serum fT4, T3 and TSH will be measured weekly up to 4 weeks. This study is preliminary study to the previous approved clinical trial and the National Research Council of the Islamic Republic of Iran and the Human Research Review Committee of the Endocrine Research Center, Shahid Beheshti University, Tehran, Iran approved the complementary phase 2 protocol (IR.SBMU.ENDOCRINE.REC.1402.031). Trial participants will sign informed consent forms at baseline, and their personal information will remain strictly confidential. 1. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182.

کارآزمایی بالینی فاز 3 قبلاً توسط IRCT تأیید شده بود، اما به دلیل بحران اپیدمی کووید-19، کارآزمایی به تعویق افتاد. در حال حاضر، ما آماده انجام کارآزمایی هستیم، با این حال، بر اساس اظهارات اجماع انجمن تیروئید آمریکا (ATA)، انجمن تیروئید بریتانیا (BTA) و انجمن اروپایی تیرویید (ETA) که اخیرا برای هدایت توسعه بهترین طراحی بالینی درمان ترکیبی LT4+LT3 درآینده منتشر شده (ETA)، می‌خواهیم تغییراتی در پروتکل ایجاد کنیم. لذا مطالعه قبلی را در برخی بخش‌ها از جمله تمدید دوره پیگیری تا 12 ماه، اضافه کردن پیامد های جدید (مانند مصرف انرژی در حال استراحت و نشانگرهای استخوانیC-telopeptide/N-telopeptide) و تغییر پیامد اولیه به کیفیت زندگی بر اساس پیشنهادات ارائه شده توسط بیانیه های اجماع به روز رسانی نمودیم1. همچنین، ما فاز 2 کارآزمایی بالینی تکمیلی را در تعداد محدودی از بیماران کم‌کاری تیروئید اضافه کردیم تا اثربخشی و ایمنی تک‌تراپی را با محصول SR-T3 خود ارزیابی کنیم. در کارآزمایی بالینی تکمیلی فاز 2، 30 بیمار مبتلا به کم کاری تیروئید TSH) سرم > 30 (mU/L را انتخاب خواهیم کرد. این بیماران به طور تصادفی به سه گروه دریافت 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم L-T4، دوزهای معادل SRT3 و L-T3 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم به مدت 4 هفته تجویز و سطح سرمی fT4، T3 و TSH به صورت هفتگی تا 4 هفته اندازه گیری می شوند. این مطالعه مقدماتی فاز 2 برای کارآزمایی بالینی تایید شده قبلی است و شورای تحقیقات ملی جمهوری اسلامی ایران و کمیته بررسی تحقیقات انسانی مرکز تحقیقات غدد درون ریز دانشگاه شهید بهشتی، تهران، پروتکل تکمیلی فاز 2 (IR. SBMU.ENDOCRINE.REC.1402.031) را تایید کردند. شرکت‌کنندگان در کارآزمایی فرم‌های رضایت آگاهانه را در ابتدا امضا می‌کنند و اطلاعات شخصی آنها کاملاً محرمانه باقی می‌ماند. 1. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182.

Formulation of Levothyroxine plus slow-release Liothyronine preparation for treatment of hypothyroidism (Clinical trial Phase 2& 3)

فرمولاسیون فراورده ترکیبی لووتیروکسین و لیوتیرونین آهسته رهش برای درمان کم کاری تیروئید(فاز 2 و 3 کارآزمایی بالینی)

Inclusion criteria for Phase 2 and Phase 3 are the same as follows: Patients over 20 y. with hypothyroidism caused by any reason e.g. Hashimoto thyroiditis, treated Graves’ patients after radioactive iodine intake, total thyroidectomized patients due to thyroid cancer or congenital hypothyroidism, who take LT4 monotherapy for at least 3 months and attain euthyroid status (TSH=0.5-5 mU/L is optimal).

معیارهای ورود فاز 2 و 3 یکسان و شامل موارد ذیل می باشد:بيماران بالای 20 سال مبتلا به کم کاری تیروئید به هر دلیل شامل بیماران تیروئیدیت هاشیموتو ، بیماران گریوزی که ید رادیو اکتیو دریافت کرده اند، بیمارانی که به دلیل کنسر تیروئیدکتومی توتال شده اند، كه با مصرف روزانه 100 ميكروگرم لووتيروكسين حداقل به مدت سه ماه داراي غلظت TSH طبيعي سرم (TSH=0.5-5 mg/dl) هستند وارد مطالعه می شوند.

Exclusion criteria for Phase 2 and Phase 3 are the same as follows: Pregnant women, those with end-organ failure e.g. chronic kidney and liver disease, congestive heart failure, or any kind of cancer, having other cofactors that mimicked symptoms of hypothyroidism, including low Hb, 25[OH] D deficiency, vitamin B12 deficiency, having long-standing psychiatric disorders(e.g major depressive disorders) and fibromyalgia, because those can mask some of the hypothyroid symptoms (eg, fatigue, arthralgia, depression, cognitive slowing); will be excluded. The patients should avoid taking methimazole, PTU, Tamoxifen, and drug-containing estrogen, progesterone, and corticosteroids.

معیارهای خروج فاز 2 و 3 یکسان و شامل موارد ذیل می باشد: حاملگی، نارسایی ارگان های کبد و کلیه و قلب، کانسر ، هر نوع شرایطی که علایم کم کاری تیرویید را تقلید میکند مانند آنمی ،کمبود ویتامین D و یا ویتامین B12 ،افسردگی و فییرومیالژی، مصرف متي‌مازول، پروپيل تيواوراسيل، تاموكسيفن داروهاي حاوي تركيبات استروژن، پروژسترون و کورتیکواستروییدها

Phase 3: Patients will be allocated to intervention and control groups using simple stratified randomization. 1. The groups with a daily intake of LT4+SR-T3 (Intervention Group) 2. The groups with LT4 mono-therapy (Control group) Participants will be randomized with equal probability (1:1) to receive one of the two treatments. As the size of each group is predicted to be 100, the allocation sequence is generated with sample randomization and stratification by gender. The sequences will be generated by the software and in Excel format. The patients sequentially entered to study based on this random sequence. The control group which not taking a placebo or any other treatment are age- sex-matched normal subjects selected from the same study population, and will not be entered into randomization. Phase 2: After simple randomization, participants will be assigned to a pre-breakfast regimen of SRT3, L-T3, or L-T4 for 4 weeks. The dose of L-T4 is 1.6 μg/kg, whereas the doses of SRT3 and L-T3 are 0.55 μg/kg. This dosage is chosen to attain a ratio of 0.34 for microgram/microgram LT3 to LT4. Patients will be recalled to the endocrine clinic for weekly follow-up visits and blood sampling.

فاز 3: بیماران با استفاده از روش تصادفی سازی طبقه ای به دو گروه مداخله و کنترل اختصاص داده می شوند. 1. مصرف روزانه LT4+SRT3 (گروه مداخله) 2. مصرف روزانه LT4(گروه مداخله) شرکت کنندگان با احتمال مساوی (1:1) برای دریافت یکی از دو درمان به صورت تصادفی انتخاب می شوند. از آنجایی که اندازه هر گروه 100 نفر پیش‌بینی می‌شود، توالی تخصیص با تصادفی‌سازی نمونه و طبقه‌بندی بر اساس جنسیت ایجاد می‌شود. توالی ها توسط نرم افزار ودر فرمت اکسل تولید خواهند شد. بیماران به صورت متوالی بر اساس این توالی تصادفی وارد مطالعه می شوند. گروه کنترلی که پلاسبو یا دارو دریافت نمی کنند و افراد نرمالی هستند که بر اساس سن و جنس با بیماران یکسان سازی و از همان جمعیت مورد مطالعه انتخاب می شوند، وارد تصادفی سازی نمی شوند. فاز 2: پس از تصادفی سازی ساده، 30 بیمار مبتلا کم کاری تیرویید به مدت 4 هفته به یکی از درمان های SRT3، L-T3، یا L-T4 اختصاص داده می شوند. دوز درمان با L-T4 لووتیروکسین 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم است، در حالی که دوزهای SRT3 و L-T3 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم است. این دوز برای دستیابی به نسبت 0.34 برای میکروگرم / میکروگرم LT3 به LT4 انتخاب شده است. بیماران برای ویزیت های پیگیری هفتگی و نمونه گیری خون به کلینیک غدد فراخوانده می شوند.

After proper implementation of randomization, the subjects will be assigned to the groups using allocation concealment which helps to keep clinicians, participants and investigators unaware of upcoming assignments. The standard methods of ensuring allocation concealment will be sequentially numbered or coded opaque containers. For single-center clinical trials such as the current trial, we will identify a staff member not involved with the trial who can keep the randomization list. This staff will be instructed to keep the list private and to only reveal a treatment allocation after receiving information demonstrating that the patient is eligible and has consented to the trial. Both the subjects and the investigators will be kept from knowing who will be assigned to which treatment (double-blind) to fulfill this both groups will receive tablets that are identical in physical appearance, taste, and smell.

Quality of Life

کیفیت زندگی

At baseline and after 12 months

در ابتدای مطالعه و 12 ماه بعد

Thyroid-specific Patient-Reported Outcome short-form (ThyPRO-39) modeled for hypothyroid subjects

پرسشنامه Thypro-39

At one, two, three, six and 12 months after intervention

در ماه یک، دو ، سه، شش و 12

Total T4, FREE T4, Total T3, T3/T4 ratio

سطوح آزاد و توتال هورمون تیروکسین و تری یدو تیرونین توتال و نسبت t3/t4

Baseline and 1, 3 , 6 and 12 months after starting intervention

سطح پایه و 1 و 3 و 6 و 12 ماه بعد از مداخله

electrochemiluminescence immunoasaay (ECLIA), Serum Total tri-iodothyronine(TT3), total thyroxine (TT4) will be determined on -20ºC stored serum samples by the electrochemiluminescence immunoasaay (ECLIA) method, using Roche Diagnostics kits and Roche/Hitachi Cobas e-411 analyzer (GmbH, Mannheim, Germany).

الکترو کمولومینوسنس، سطح سرمی T3 و T4 در سرم فریز شده در 20ºC - با روش الکترو کمولومینوسنس (ECLIA) و کیت تشخیصی کمپانیRoche و انالایزر کوباس Roche/Hitachi e-411 اندازه گیری شد.

At baseline, 6 and 12 months after intervention

در پایه و 6 و 12 ماه بعد از مداخله

thyroid symptom questionnaire

پرسشنامه علایم بیماری های تیروییدی

Serum Lipid Profile(TG,HDL,LDL, TOTAL CHOLESTROL)

پروفایل سرمی لیپیدها(TG,HDL,LDL, TOTAL CHOLESTROL)

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Laboratory measurements with related kits

اندازه گیری آزمایشگاهی با کیت های مربوطه

FBS, Insulin sensitivity (HbA1C, HOMA-IR)

قند خون ناشتا و سطح سرمی HbA1C و HOMA-IR

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Laboratory measurements with related kits

اندازه گیری آزمایشگاهی با کیت های مربوطه

Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)

SHBG

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Muscle thyroid status (Enolase, LDH and CK),

مارکرهای ماهیچه ای تاثیر پذیر از تیرویید Enolase, LDH and CK

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Ferritin

فریتین

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Metabolomics

متابولومیکس

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و 12 ماه بعد از مداخله

Cardiac parameters (resting heart rate, BP)

پارامترهای قلبی شامل تعداد ضربان قلب و فشار خون

BP and HR at 3, 6 and 12 months after intervention

BP و HR در سه و 6 و 12 ماه بعد از مداخله

With related measures

با ابزارهای مربوطه

Thr92Ala polymorphism of the type 2 deiodinase gene (DIO2) (Thr92Ala-DIO2) and polymorphisms in thyroid hormone transporters (e.g. MCT8, MCT10, OATP1C1)

پلی مرفیسم ژنتیکی

at baseline

در ابتدای مطالعه

whole genome sequencing

توالی ژنوم انسانی

Cognitive Function including memory and executive function

عملکرد شناختی شامل حافظه و عملکرد اجرایی

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و12 ماه بعد از مداخله

with related tests

با تست های مربوطه

C-telopeptide or N-telopeptide

C-telopeptide or N-telopeptide

baseline and after 12 months

در پایه و بعد از 12 ماه

ECLIA

الکتروکمولومینوسنس

Patient preference

ترجیح بیمار که کدام دارو را ترجیح می دهد.

At the end of trial

در انتهای مطالعه

With a question

با پرسیدن یک سوال

Resting Energy Expenditure (REE)

مصرف انرژی در حال استراحت (REE)

At baseline and 12 months after intervention

در پایه و12 ماه بعد از مداخله

Indirect calorymetry

کالری متری غیر مستقیم

Two tablets will be formulated by Tavan Institute and Dorsa Pharmaceutical Company. One tablet contains LT4 100 µg and the other tablet contains LT4 85 µg plus SR-T3 6µg. The patients will be randomly assigned to intervention and control groups.1. The group with a daily intake of LT4+SR-T3. The tablets should be taken at night, 2 hours after dinner. At the first visit, a fasting blood sample will be obtained at 8 am and the specified treatment will be started on the same day. Participants will be evaluated at baseline and 3 consequent follow-ups ( third, sixth and 12 months after the start-up trial) up to 48 weeks. At each follow-up visit, venous blood samples will be collected from all participants after a 12-hour fast for measurement of serum TSH, total T3, total T4, free T4 and free T3. At the first and last visit total cholesterol, LDL, HDL, triglycerides, FBS, insulin, HbA1C, HOMA-IR, SHBG, Enolase, LDH and CK, Ferritin, C-telopeptide, N- telopeptide and metabolomics will be measured and heart rate, blood pressure will be evaluated. All questionnaires (Thyroid symptoms, Thypro-39 QOL) will be filled out at the first and last visits. The drug will be continued for 48 weeks. Patients will also be checked at 4 weeks intervals to measure TSH, assess adherence to therapy and adverse effects. Drug dosage would be adjusted to maintain serum TSH concentration within 0.5-5 mU/l.

دو قرص توسط شرکت دارو سازی درسا فرمولاسیون می شود. یک قرص شامل µg 100 لووتیروکسین و قرص دیگر شامل LT4 85 µg + SR-T3 6µg می باشد. بیماران با تصادفی سازی به دو گروه مداخله و کنترل تقسیم می شوند. 1-گروه مداخله : مصرف روزانه LT4+SRT3. قرص ها باید هر روز صبح حداقل نیم ساعت قبل از صبحانه مصرف شوند .در ویزیت اول نمونه خون ناشتا در ساعت 8 صبح گرفته می شود و درمان از همان روز آغاز می شود. بیماران در ویزیت اول و سه ویزیت پیگیری در ماه سوم ، ششم و 12 ماه پس از شروع کار ازمایی بالینی مورد ارزیابی قرار می گیرند. در این پیگیری ها نمونه خون بعد از 12 ساعت ناشتا بودن برای اندازه گیری TSH, FT4, FT3, Total T4, Total T3 گرفته می شود. فاکتورهای ذیل در اولین و آخرین ویزیت اندازه گیری می شود : FBS, Total cholesterol, HDL, LDL, , TG, Insulin, HBA1C, SHBG, Enolase, LDH, CK, Ferritin, C-telopeptide, N- telopeptide ، متابولومیکس، ضربان قلب و فشار خون ارزیابی می گردد.تمامی پرسشنامه های (کیفیت زندگی و علایم تیروییدی) در اولین و آخرین ویزیت پر می شوند. دارو به مدت 48 هفته مصرف می شود.بیماران به فواصل 4 هفته برای اندازه گیری TSH و ارزیابی تمکین به درمان و عوارض جانبی ویزیت می شوند.

Control group: The group with a daily intake of 100 µg LT4. The patients are advised to take tablets at least 0.5 hours before breakfast. At the first visit, a fasting blood sample will be obtained at 8 am and the specified treatment will be started on the same day. Participants will be evaluated at baseline and 3 consequent follow-ups (third, sixth, and 12 months after the start-up trial) up to 24 weeks. At each follow-up visit, venous blood samples will be collected from all participants after a 12-hour fast for measurement of serum TSH, total T3, total T4, free T4, and free T3. At the first and last visit total cholesterol, LDL, HDL and triglycerides, FBS, insulin, HbA1C, HOMA-IR, SHBG, Enolase, LDH, CK, Ferritin, C and N- telopeptides and metabolomics will be measured and heart rate and blood pressure will be evaluated. All questionnaires (Thyroid symptoms, and Thypro-39 QOL) will be filled out at first and last visits. The drug will be continued for 48 weeks. Patients will also be checked at 4 weeks intervals to measure TSH, assess adherence to therapy and adverse effects. Drug dosage would be adjusted to maintain serum TSH concentration within 0.5-3 mU/l.

گروه کنترل - گروه با مصرف روزانه 100 میکروگرم LT4. به بیماران توصیه می شود قرص را ناشتا حداقل نیم ساعت قبل از صبحانه مصرف نمایند.در ویزیت اول نمونه خون ناشتا در ساعت 8 صبح گرفته می شود و درمان از همان روز آغاز می شود. بیماران در ویزیت اول و سه ویزیت پیگیری (در ماه سوم ،ششم و دوازدهم پس از شروع کار ازمایی بالینی) تا 48 هفته مورد ارزیابی قرار می گیرند. در این پیگیری ها نمونه خون بعد از 12 ساعت ناشتا بودن برای اندازه گیری TSH, FT4, FT3, Total T3 گرفته می شود. فاکتورهای ذیل در اولین و آخرین ویزیت اندازه گیری می شود : FBS, Total cholesterol, HDL, LDL, , TG Insulin, HBA1C, SHBG, Enolase, LDH, CK, Ferritin, متابولومیکس ، سی و ان تلوپپتید ،ضربان قلب و فشار خون ارزیابی می گردد.تمامی پرسشنامه ها( کیفیت زندگی و علایم تیروییدی) در اولین و آخرین ویزیت پر می شوند. دارو به مدت 48 هفته مصرف می شود.بیماران به فواصل 4 هفته برای اندازه گیری TSH و ارزیابی تمکین به درمان و عوارض جانبی ویزیت می شوند. دوز دارو به گونه ای تعدیل می شود که سطح tsh سرم را بین 5-0.5 باشد.

Control group 2: There is also a normal age-sex matched control group which will not take any placebo, and they will only be evaluated for thyroid hormones, other biochemical and physical evaluations, and all questioners such as intervention groups at the first and last visits after 12 months.

گروه کنترل2: یک گروه کنترل نرمال که از نظر سن و جنس با گروه مداخله یکسان سازی شده اند وجود دارد. این گروه پلاسبو دریافت نمی کنند و فقط از نظر پروفایل هورمون های تیروییدی ، دیگر ارزیابی های بیوشیمیایی، پرسشنامه ها و معاینات همانند گروه مداخله در ویزیت اول و پس از 12 ماه ارزیابی می شوند.