مطالعه کارازمایی بالینی تصادفی شده جهت بررسی مقایسه اثر درمانی رالوکسیفن با کابرگولین در کنترل پاراکلینیکی بیماران با اکرومگالی مقاوم به درمان (جراحی هیپوفیز و سوماتوستاتینlar) مراجعه کننده به درمانگاه هیپوفیز مرکز پژوهشی غدد ومتابولیسم دانشگاه علوم پزشکی ایران

کرومگالی یکی از بیماریهای مهم غدد درن ریزبا شیوع تقریبی 38 تا 80 نفر از هر میلیون نفر در جهان میباشد(1) . علت ایجاد اکرومگالی رشد ادنومهای مترشحه هورمون رشد در هیپوفیز ویا ترشح ان از منابع خارج هیپوفیز میباشد.موضوع مورد بحث در این مطالعه، اکرومگالی ناشی از ادنومهای هیپوفیز است.ادنومهای مترشحه هورمون رشد عموما با تشخیص دیررس و اکثرا ماکروادنوم میباشند و علاوه بر تظاهرات ناشی از زیادی هورمون رشد ، عوارض ناشی از فشار موضعی ادنوم مانند سردرد یا اختلال در میدان بینایی از عوارض بسیار جدی این بیماری است. * بیماران مبتلا به اکرومگالی علاوه برعوارض زیادی مانند دیابت،فشار خون بالا،اختلالات جنسی،چهره خشن ‘بعلت بالا بودن هورمون رشد(GH>2.5) ، در معرض کاهش طول عمر نیز میباشد * علاوه بر این ، توده های مذکور با توجه به بزرگی سایز،، در معرض اپوپلکسی و ایجاد شرایط تهدید کننده حیات برای مبتلایان نیز برخوردارند.* با توجه به موارد مذکور، درمان و کنترل GH از اهمیت بالایی برخوردار است.درمان خط اول این بیماران جراحی ترانس اسفنوییدال2 هیپوفیزاست * با توجه به پاسخ نسبي این بیماری به جراحی ترانس اسفنوییدال هیپوفیز ،درمان دارویی در موارد مقاوم و عود کننده از اهمیت زیادی برخوردار است.* درمانهای دارویی شامل دوپامین اگونیست نظیر بروموکریپتین و کابرگولین ، اگونيست هاي رسپتوراكتريوتايد و بلوکر رسپتور محیطی هورمون رشد ميباشدودرمانهاي كمكي كه در برخي مطالعات مطرح شده است شامل داروهاي SERM(Selective estrogen receptor modulator) و استروژن است *. را دیوتراپی از موارد دیگری است که همراه جراحی توصیه میگردد*۰ با بهترین امکانات و جراح حاذق،فقط حدود 50درصد ماکروادنومها بعد از جراحی علاج قطعی (cure)3 میشوند(2).همچنین مطالعات نشان داده اند انجام جراحی مجدد جز در مواردی که اثر فشاری ادنوم بر روی ارگانهای حیاتی مشاهده میگردد و یا موارد اپوپلکسی ،کمک بیشتری به بیماران نمیکند*.لذا کنترل بیماری با داروهایی مانند انتاگونیستهای گیرنده سوماتواستاتین ویا بلوکرهای گیرنده های محیطی هورمون رشد و همچنین اگونیستهای دوپامینی ، از اهمیت ویژه ایی برخوردار است. در مطالعات انجام شده درمان با استروژن یا داروهای SERMدر بیماران باعث کنترل علایم اکرومگالی میگردد* در این مطالعه تلاش شده با توجه به هزینه درمانی بالای ساندوستاتین لاردر ایران ؛ در بیماران با عدم پاسخ درمانی به حداقل دوز ان *، اثرات ترکیب داروهای خوراکی با درمان زمینه ایی(ساندوستاتین لار) مقایسه گردد و در صورت پاسخ درمانی که کنترل و کاهش IGF1 علاوه بر بهبودعلایم بالینی و تخفیف شکایات بیماران ، بر اساس مطالعات موجود *در نظر گرفته شده است،داروی موثرتر جهت ادامه درمان بیماران به انها پیشنهاد شود. .شایان ذکر است مطالعه حاضر برای اولین بار در جهان به مقایسه اثر دو داروی خوراکی رالوکسیفن با کابرگولین علاوه بر داروی تزریقی پرداخته است.درمطالعات مشابه به عمل امده ، اثربخشی یک داروی خوراکی در ترکیب با داروی تزریقی بررسی شده است. اهداف مطالعه: 1.مقايسه اثر رالوكسيفن با كابرگولين در كاهش IGF1 ، GH و بهبود سایر عوامل متابولیک مورد بررسی در بيماران اكرومگالي مقاوم به درمان ساندوستاتين لار بعد جراحي طراحی: مطالعه بصورت clinical trial, open label ,single center block Randomizedدر انسیتو غدد دانشگاه علوم پزشکی ایران،درمانگاه هیپوفیز انجام میگردد.کلیه بیماران با تشخیص اکرومگالی ۱و عدم پاسخ درمانی۲ به جراحی وساندوستاتین لار مورد مطالعه قرار میگیرند. افراد شركت كننده در طرح بصورت Block Randomize به دو گروه A , B .تقسيم شدند وبر اساس اين تقسيم بندي به گروه A داروی کابرگولین و به گروه B رالوکسیفن تجویز گردید. کرایتریای ورود به طرح: بیماران با اکرومگالی فعال/سن بالاي 18سال/ سطح بالای IGF1باتوجه به سن و جنس. معیارهای خروج از طرح شامل : سن زیر 18 سالابتلا به بدخیمی.بیماران با نارسایی پیشرفته کبدی و کلیوی ,بارداری در ابتدای مطالعه ، معاینات بالینی و ازمایشات شامل سنجش میزان IGF1 , GH , FBS,BUN,Cr انجام میگردد.سپس در گروه ا رالوکسیفن 60میلیگرم دو بار در روز* به ساندوستاتین لار اضافه میگردد و در گروه دوم کابرگولین 3 میلیگرم در هفته علاوه بر ساندوستاتین لار تجویز میگردد. در پایان۳ ماه ،بررسی مجدد بیماران با اندازه گیری IGF1 و ساير متغيير هاي پاراكلينيكي و كلينيكي (بر اساس پرسشنامه)انجام میگیردو نتایج بدست امده با هم مقایسه و تحت انالیز اماری قرار میگیرد. مداخلات:تجویز داروی کابرگولین 3میلیگرم در هفته و رالوکسیفن 60 میلیگرم دو بار در روز متغیرهای پیامد اصلی:IGF1/GH/FBS/BUN/Cr/systolic and diastolic blood pressure/BMI 1/Macroadenoma= adenoma>=10 mm 2/Pituitary trans -sphenoidal surgery 3/Cure criteria= IGF1=normal(adjusted for sex and age), basal GH< 2.5mcg/ 4/شخیص اکرومگالی فعال :بیماران اکرومگال که علیرغم درمان همچنان GH>2.5 , وسطح IGF1بالاتر از Rangeنرمال باتوجه به سن و جنس می باشد(8).

معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی ایران